Поскольку в те годы блюз был очень популярен, оркестранты Хендерсона очень часто аккомпанировали исполнительницам Блюзов. Принимал участие в записях и Армстронг. Наиболее удачные записи он сделал с Бесси Смит в январе 1925 г. Вместе с пианистом Фредом Лонгшоу они записали пять композиций, которые считаются вершиной искусства исполнения блюза.
В оркестре Хендерсона он делает очень важный шаг не только в своей карьере, но и в истории джаза. Армстронг выступает как певец. Публике нравится его необычная, темпераментная манера исполнения и она аплодирует ему гораздо громче, чем за игру на трубе. Пройдет совсем немного времени, и аудитория станет воспринимать его в большей степени как подыгрывающего себе на трубе певца. Вскоре он записывает новаторский номер «Heebies jeebies», где поет и создает голосовые импровизации. Согласно легенде, во время записи ноты Армстронга соскользнули на пол. Поскольку студийное время было дорогое, он получил указание от руководителя студии не останавливаться и стал напевать без слов, слог за слогом, подражая звукам инструментов. И в дальнейшем этот прием получил название скэт и стал отличительным признаком джазовой манеры пения.
В ноябре 1925 г. Армстронг возвращается в Чикаго. Он расстается с корнетом и переходит на трубу. В период с 1925 по 1928 гг. он записывает серию пластинок (всего записано более шестидесяти) «Hot Five» и «Hot Seven» под своим именем. Эти записи демонстрировали прекрасные образцы импровизационной музыки и практически вытеснили старый новоорлеанский стиль. После них джазовая музыка неузнаваемо преобразилась.
В 1929 году Луи Армстронг окончательно перемещается в Нью-Йорк, где становится важной фигурой в индустрии развлечений. Наступает эра биг-бэндов и он все больше уделяет внимание танцевальной, популярной тогда свит-музыке. Армстронг привносит в этот музыкальный стиль свою яркую манеру, свойственную хот-джазу и быстро становится звездой национального масштаба. Его талант достигает расцвета. В 1930-е годы Луи Армстронг много гастролировал, выступал со знаменитыми биг-бэндами Луиса Расселла и Дюка Эллингтона, затем в Калифорнии — с оркестром Леона Элкинса и Леса Хайта, участвовал в киносъемках в Голливуде. В 1931 году посещает с биг-бэндом Новый Орлеан; вернувшись в Нью-Йорк, играет в Гарлеме и на Бродвее. Ряд турне совершенных в Европу (в довоенный период с 1933 года он несколько раз играл в Англии, гастролировал в Скандинавии, Франции, Голландии) и Северную Африку приносит Армстронгу широчайшую известность как у себя на родине (прежде в США он был популярен в основном у негритянской публики), так и за рубежом. В промежутках между гастролями выступает с оркестрами Чарли Гейнза, Чика Уэбба, Кида Ори, с вокальным квартетом «Mills Brothers», в театральных постановках и радиопрограммах, снимается в кинофильмах.
Все прекрасно понимали, что его талант способен привлечь внимание еще большей аудитории (прежде всего белой публики) и на нем можно заработать. Публике нравится его исполнение на трубе, его пение, его сценический образ типичного «развлекателя». Армстронг исполняет и записывает настоящую джазовую музыку, удовлетворяющую запросы самой взыскательной аудитории.
В дальнейшем популярность артиста продолжала возрастать благодаря его неутомимой и разносторонней творческой деятельности. Примечательна его совместная работа с Сиднеем Беше, Бингом Кросби, Саем Оливером, Дюком Эллингтоном, Оскаром Питерсоном и другими звездами джаза, участие в джаз-фестивалях (1948 — Ницца, 1956-58 — Ньюпорт, 1959 — Италия, Монтерей), гастроли во многих странах Европы, Латинской Америки, Азии, Африки. При его содействии был организован ряд филармонических джазовых концертов в Таун-холле и на сцене Метрополитен-опера. Классической стала сделанная им и Эллой Фицджеральд в 1950-е годы запись оперы Гершвина «Порги и Бесс».
В 1959 году Армстронг перенес инфаркт и с этого момента здоровье уже не позволяло ему выступать в полной мере, однако он никогда не прекращал концертные выступления. В 1960-е гг. Армстронг работает чаще как вокалист, записывая как каверы традиционных шедевров в стиле госпел («Go Down Moses»), так и новые песни. Вместе с Барброй Стрейзанд он участвует в мюзикле «Привет, Долли!»; Изданная отдельным синглом песня «Hello, Dolly!» в его исполнении занимает первое место в американском рейтинге продаж. Фактически, это явилось апофеозом музыкальной карьеры Армстронга. С тех пор никому из джазовых музыкантов не удавалось достичь подобной популярности. Последним хитом Луи Армстронга стала позитивная песня «What a Wonderful World». Умер Луи Армстронг 6 июля 1971 г.